A série passa-se num hospital universitário fictício chamado Princeton-Plainsboro Teaching Hospital, na cidade de Princeton no estado de New Jersey, nos Estados Unidos.House é um infectologista e nefrologista que se destaca não só pela capacidade de elaborar excelentes diagnósticos diferenciais, como também pelo seu mau humor, ceticismo e pelo seu distanciamento dos pacientes, comportamento anti-social (misantropia), já que ele considera completamente desnecessário interagir com eles.
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